Docteur Denis BLACHE
et Professeur Roger BESSIS
Inserm U498 et Université de Bourgogne Dijon
Bien que présent en petites quantités dans diverses plantes telles que l'eucalyptus et le yucca et dans quelques autres comestibles comme les arachides, les mûres et la rhubarbe, la source principale de resvératrol (trans-3,5,4'-trihydroxystilbène) chez l'humain est représentée par le vin. Le resvératrol est en effet présent dans toutes les parties de la vigne, racines, tiges, feuilles et bien entendu fruits où les concentrations les plus élevées sont re-trouvées dans la peau des grains de raisin. Du point de vue de la plante, le resvératrol joue le rôle de phytoalexine et fait ainsi partie intégrante des défenses naturelles de la vigne contre le stress environnemental et les maladies et parasites, notamment Botrytis cinerea, qui deviennent alors des éliciteurs. Le resvératrol a une solubilité préférentielle pour l'alcool et on comprend alors aisément pourquoi d'une part, il est retrouvé dans le vin et, d'autre part, pourquoi les vins rouges en renferment des concentrations bien plus importantes puisqu'ils subissent une macération pelliculaire. Plusieurs paramètres conditionnent donc les concentrations en resvératrol retrouvées in fine dans le vin. Deux facteurs semblent avoir un rôle prépondérant : le type de cépage et le niveau d'élicitation déclenchant l'induction de la stilbène synthase, enzyme responsable de sa biosynthèse. Ces éléments fournissent des bases pour expliquer les grandes quantités de resvératrol retrouvées dans les vins de Bourgogne, entre autres, par un chercheur canadien, le Dr D. Goldberg. En effet, cette région viticole, ô combien fameuse, cumule ces deux paramètres : le cépage pinot noir est un très bon producteur et la position septentrionale du vignoble fournit les conditions adaptées pour une bonne élicitation.
L'engouement pour le resvératrol résulte de sa mise en évidence dans le vin, au début des années quatre-vingt-dix, en rapport avec le contexte des effets bénéfiques de sa consommation modérée sur la mortalité. En effet, de nombreuses études suggèrent une plus faible mortalité en particulier, par ma-ladies cardiovasculaires et cancer, chez les buveurs modérés de vin. Et cela en dépit de l'existence d'une consommation significative de corps gras. Cette situation est plus particulièrement rencontrée en France - pays reconnu pour sa consommation importante de vin - et a servi de base à l'élaboration du concept de "French paradox". Si on ajoute le fait que le resvératrol est retrouvé en grande quantité dans des médecines asiatiques et d'extraits d'origine végétale (Polygonum cuspidatum) admi-nistrés pour les maladies du foie, du cœur et des vaisseaux, les ingrédients étaient là pour stimuler la curiosité des chercheurs sur cette molécule disponible depuis une dizaine d'années par synthèse.
Cet article se propose de faire brièvement le point sur les propriétés biologiques récentes du resvératrol et de ses dérivés dans le domaine de la santé. Après avoir abordé en particulier les activités antioxydantes, les effets dans les domaines cardiovasculaire et du cancer, nous discuterons les derniers éléments concernant la biodisponibilité et le métabolisme de cette molécule.

Activités antioxydantes
L'importance du rôle des antioxydants est soulignée par l'implication du stress oxydant dans diverses pathologies. Le stress oxydant résulte du déséquilibre entre les défenses antioxydantes et les réactions biochimiques d’oxygénation produisant de façon continuelle des espèces réactives de l’oxygène, potentiellement cytotoxiques, notamment des radicaux libres. Dans les conditions physiologiques normales, ces espèces moléculaires réactives sont pleinement inactivées par un processus complexe de systèmes enzymatiques efficaces et de molécules antioxydantes dont nombreuses sont d’origine nutritionnelle.
Des dégâts cellulaires et tissulaires peuvent alors apparaître par dégradation oxydatives des lipides, des protéines et de l’ADN. Les travaux récents ont confirmé les études anciennes démontrant que les propriétés antioxydantes du resvératrol sont significatives et supérieures à celles de la vitamine E. Cette activité a pu être mise en évidence in vitro aussi bien par piégeage des radicaux libres que par chélation des métaux largement connus pour être impliqués dans les réactions radicalaires. De la même manière, l’oxydation de vésicules lipidiques ou des lipoprotéines de basse densité (LDL) est inhibée par des concentrations micromolaires de resvératrol. L'activité piégeuse de l'anion superoxyde, espèce radicalaire souvent à l'origine des dégâts oxydatifs, est relativement importante avec le resvératrol et semble en-core plus forte avec certains dérivés stilbéniques (astringine, 3,3', 4', 5-tetrahydroxystilbène).
 

Plus récemment, ces propriétés ont été étendues aux modifications oxydatives exercées par les cellules et démontrées pour des dérivés stilbéniques également retrouvés dans le vin comme le picéide (dérivé glucosylé) le ptérostilbène (dérivé diméthylé) ou les viniférines (dimères de resvératrol). Ces fonctions plus complexes s’exercent vraisemblablement en inhibant l’activité des enzymes oxydantes impliquées ou également par diminution de l’expression de ces enzymes.

Domaine cardiovasculaire

Quand on connaît le rôle joué par le cholestérol en excès transporté par les LDL plus spécialement oxydées dans l’étiologie de l’athéro-sclérose, on comprend aisément que les effets antioxydants du resvératrol soient à considérer dans ce contexte. En fait, certains polyphénols dont le resvératrol sont capables de freiner in vitro l'activation de cellules comme les macrophages. La stimulation de ces cellules est nécessaire, en cas d'infection aiguë par exemple, mais le passage à la chronicité se retourne contre l'individu et engendre un état inflammatoire chronique délétère. La résultante est un dysfonctionnement cellulaire en relation avec des perturbations de l'homéostasie du cholestérol qui tend à s'accumuler au niveau vasculaire. De nombreux travaux actuels confirment les effets inhibiteurs du resvératrol en concentration micromolaire dans ces processus.
Les mécanismes précis sont ex-plorés de manière relativement approfondie puisqu'on sait que le resvératrol diminue l'expression de gènes par des actions sur leurs facteurs de transcription. Ainsi il a été montré que le resvératrol inhibe l'expression du gène du
facteur tissulaire; ce dernier facteur est une protéine qui initie la cascade de la coagulation.
Au niveau cardiaque, il a été montré un puissant effet cardioprotecteur de faibles quantités de resvératrol en utilisant des cœurs de rat soumis à un stress induit par une ischémie-reperfusion. On peut cependant faire remarquer que la plupart des études ont lieu in vitro et ne tiennent pas compte des concentrations généralement plus faibles compatibles avec les apports nutritionnels. De plus, si des effets sont mis en évidence sur les marqueurs des processus, on ne connaît pas les influences sur le déclenchement de la pathologie. Ainsi pour les plaquettes sanguines, largement impliquées dans les événements thrombotiques en relation avec la présence des facteurs de risque comme l'hypertension, le diabète, le tabagisme, on sait que le resvératrol inhibe la production de médiateurs conduisant à l'adhésion et à l'agrégation des plaquettes lors de la formation du caillot. Mais on manque encore cruellement de données pour mieux comprendre avec précision les influences chez l'animal ou chez l'humain.

Cancer
C'est peut-être dans ce domaine que les publications ont été les plus nombreuses dans la période récente. De manière unanime et en utilisant des modèles variés, les publications tendent à confirmer les travaux pionniers (publiés en 1997) de John Pezzuto. Ces études démontraient déjà des effets antiprolifératifs sur les cellules tumorales en culture et une réduction du nombre et de la taille des tumeurs par le traitement préalable avec du resvératrol dans un modèle de cancer chimio-induit chez la souris. Des travaux complémentaires conduits chez le rat par d'autres équipes tendent à en préciser les mécanismes. Encore une fois, l'action du resvératrol semble s'expliquer par des actions puissantes au niveau de l'expression des protéines médiatrices (facteur de transcription, oxygénases, enzymes dégradant les matrices).
Des voies régulatrices du processus de mort cellulaire seraient également des cibles de régulation pour le resvératrol. Plusieurs études sur des cellules cancéreuses d'origine mammaire ou prostatique permettent de proposer que les cibles du resvératrol apparaissent multiples. Ces travaux ont montré une spécificité d’action du resvératrol sur des sites biochimiques définis, c’est-à-dire allant bien au-delà d’un effet antioxydant direct. À noter également que dans des conditions expérimentales in vitro, des tentatives de combinaisons avec d'autres agents cytotoxiques ou utilisés en chimiothérapie paraissent se révéler encore plus efficaces.

 
 

 

 

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