La voie métabolique majeure de l’alcool est représentée par sa voie oxydative mettant en jeu plusieurs systèmes d’oxydation conduisant à la production d’acétaldéhyde. Cependant, une fraction non négligeable (5-15 %) et variable suivant les situations métaboliques et les organes est transformée par une voie non oxydative en esters éthyliques d’acides gras (EEAG). Il est de plus en plus prouvé que ces métabolites participent activement aux effets toxiques de l’éthanol observés chez les individus alcooliques. Au cours de travaux récents, nous avons pu montrer que les polyphénols, dont le resvératrol, diminuent la production de ces EEAG. Ces effets nouvellement décrits pourraient contribuer à fournir des éléments pour confirmer le fait qu’à consommation alcoolique similaire, le vin rouge semble présenter une moindre toxicité comparativement aux alcools forts. Cet article est l’occasion d’exposer plus largement nos travaux récents sur les polyphénols présents dans les vins rouges, de mieux faire connaître les EEAG, métabolites très toxiques de l’éthanol. À la lumière des interactions entre polyphénols et EEAG, et sur la base de nos résultats, ces considérations permettront d’en tirer des conclusions pour la justification de comportements plus sains vis-à-vis de la consommation modérée de vin.

Bref rappel sur le métabolisme oxydatif
de l’alcool
La toxicité de l’éthanol à haute dose a été très étudiée depuis de nombreuses années. Elle est en grande partie imputable à la libération d’espèces réactives de l’oxygène (eau oxygénée, anion superoxyde, radicaux libres) sous l’action de plusieurs systèmes enzymatiques (alcool déshydrogénase, catalase et enzymes microsomiales). Ces réactions conduisant à la production d’acétaldéhyde, espèce toxique et très réactive qui se transforme en acétate sous l’action de l’aldéhyde déshydrogénase. Ces niveaux enzymatiques et les produits résultants sont d’ailleurs susceptibles de varier dans d’assez grandes proportions suivant la génétique et le métabolisme des individus. Lors d’une consommation excessive d’alcool, on observe une augmentation des lipides due à la réinjection de l’acétate dans les voies métaboliques aboutissant à la biosynthèse des lipides. Par conséquent, en plus d’un excès calorique associé à une amplification des phénomènes d’oxydation établissant une situation de stress oxydant, une surconsommation d’alcool induit de nombreux déséquilibres nutritionnels. Cela entraîne une diminution des apports en nutriments essentiels (protéines, fibres, vitamines) interférant avec les métabolismes normaux et l’apparition des nombreux troubles observés chez l’alcoolique chronique. Cependant, si la voie d’oxydation via l’alcool déshydrogénase est la voie quantitativement majeure en particulier au niveau hépatique, d’autres tissus ont une capacité limitée à métaboliser l’alcool par cette voie. De plus, il a été plus récemment décrit une autre voie qui peut devenir significative lors de pics d’alcoolémie importants ou dans d’autres organes comme le pancréas. Cette voie métabolique de type non oxydatif conduit à la biosynthèse de produits d’estérification de l’éthanol avec des acides gras à longue chaîne appelés esters éthyliques d’acides gras (EEAG).

Les esters éthyliques d’acides gras (EEAG)
Les EEAG ont une demi-vie courte dans la circulation et ils ont tendance à s’accumuler dans les organes cibles de l’abus d’alcool, comme les cellules sanguines, le tissu adipeux, le cerveau, le foie et surtout le pancréas [1]. Cette distribution est donc essentiellement différente de l’acétaldéhyde retrouvé principalement dans le foie. Plusieurs types d’enzymes du métabolisme des acides gras contribuent à la synthèse des EEAG et il faut plus particulièrement citer l’acyl-coenzyme A?: éthanol transférase et la synthase des esters éthyliques d’acide gras. ou dans certains tissus (tissus adipeux, cheveux) pourraient constituer des marqueurs du niveau d’imprégnation éthylique plus représentatifs que les marqueurs conventionnels comme les enzymes hépatiques (gammaGlutamylTransférase-?GT) ou la transférine désialylée (carbohydrate deficient transferine-CDT) pour lesquels de nombreux faux positifs existent [2,3].

Même si les mécanismes précis de la forte toxicité cellulaire des EEAG sont loin d’être connus avec précision, il a été montré qu’ils induisent un découplage de l’activité mitochondriale, une fragilité lysosomiale et une diminution de la prolifération cellulaire avec une baisse de la synthèse protéique. Les effets toxiques pourraient être des effets directs des EEAG et/ou liés à la libération de quantité importante d’acides gras non estérifiés lors de leur hydrolyse locale. Récemment, nous avons pu établir que les EEAG potentialisaient l’activité coagulante des plaquettes sanguines et pouvaient ainsi avoir une responsabilité sur la survenue de thrombose (résultats en cours de publication). Nous avons également pu montrer des perturbations du fonctionnement de cellules hépatiques humaines en culture avec une diminution de la synthèse protéique et une stimulation de la production d’espèces oxygénées (résultats en cours de publication). Ces résultats sont à rapprocher de résultats publiés récemment indiquant que les EEAG, contrairement à l’éthanol seul, induisent l’apoptose de cellules hépatiques en culture ainsi que des perturbations importantes des flux calciques à l’origine de leur toxicité sur des cellules du pancréas [4,5].

Effets des polyphénols et du resvératrol sur la biosynthèse des EEAG
Avec l’essor de méthodologies performantes, les polyphénols font l’objet d’intenses recherches tant du point de vue épidémiologique que fondamental. Plusieurs milliers de molécules appartiennent à cette grande famille avec un groupe très important, celui des flavonoïdes qui renferment plus de 4000 composés. Ces produits, largement présents dans la nourriture, en particulier dans les légumes, fruits et boissons dont elles sont issues (thés, cacao, jus, vins) possèdent un grand nombre de propriétés biologiques telles que des activités antioxydantes, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques. Les données épidémiologiques montrent une association inverse entre la consommation de flavonoïdes et l’incidence des maladies cardiovasculaires du même ordre que la consommation de légumes et de fruits. Nous avons pu ainsi montrer que l’administration de catéchine réduit le stress oxydant induit chez des animaux en normalisant leur activité plaquettaire [6]. Le resvératrol, 3,5,4’-trihydroxystilbène, fait partie des composés polyphénoliques appartenant à la famille des stilbènes. Les travaux de R. Bessis et coll. en Bourgogne ont pu établir que ces composés sont retrouvés plus particulièrement dans la vigne où ils jouent le rôle de phytoalexine, c’est-à-dire que, grâce à ses importantes propriétés antifongiques, le resvératrol fait partie intégrante des défenses naturelles de la plante vis-à-vis des pathologies de la vigne. Si la plupart des vins rouges en renferment, le resvératrol est surtout présent dans les vins rouges issus de cépages pinot noir et il est proposé que cette molécule, en association avec les autres polyphénols du vin, puisse jouer un rôle clé dans la prévention des maladies cardiovasculaires associée à une consommation modérée de vin (cf. articles dans Guides Vin et Santé antérieurs). L’effort de recherche est actuellement intense sur cette molécule et de nombreuses propriétés biologiques ont pu être mises en évidence comme?: 1/ une puissante activité antioxydante?; 2/ une inhibition de l’agrégation des plaquettes sanguines pour une normalisation de la coagulation?; 3/ des activités anti-inflammatoire et anti-carcinogène et enfin tout dernièrement 4/ une stimulation de l’expression de certains gènes associés avec une longévité accrue.
Nous avons étudié la biosynthèse des EEAG par des cellules hépatiques humaines en présence d’alcool. Nous avons confirmé que la production d’EEAG est fortement stimulée par des doses croissantes d’alcool. À la suite de nos travaux récents, nous avons pu mettre en évidence une nouvelle propriété du resvératrol. En effet, nous avons montré que les polyphénols et en particulier le resvératrol réduisent de plus de 150 % la biosynthèse cellulaire des EEAG induite par l’éthanol (résultats en cours de publication). Ces résultats ont pu être en grande partie reproduits chez le rat soumis à de l’alcool (6 %) avec addition de faibles quantités de resvératrol (équivalentes à celles présentes dans un verre de vin rouge). Les concentrations plasmatiques en EEAG induites par l’éthanol des rats traités par le resvératrol étaient significativement inférieures à celles des rats recevant uniquement de l’alcool. Ces résultats originaux pourraient avoir plusieurs conséquences susceptibles de fournir des explications sur les effets néfastes des fortes consommations d’alcool et de la consommation modérée de vin rouge.